Dopamina e apprendimento motorio nel
Parkinson
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 25 marzo
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nella malattia di Parkinson il deficit della
segnalazione dopaminergica nigro-striatale, dovuto alla progressiva perdita dei
neuroni a dopamina della pars compacta della substantia
nigra mesencefalica, è considerato la base patologica principale della
sintomatologia motoria e, anche se sono noti gli altri ruoli funzionali dei
sistemi neuronici che segnalano mediante il rilascio della catecolamina, non
sono considerati e indagati dalla ricerca sulla malattia neurodegenerativa. Ma,
stante la complessità dell’organizzazione delle reti del sistema nervoso
centrale e l’evidenza negli studi recenti sulla neurodegenerazione parkinsoniana
di un interessamento dei sistemi neuronici non circoscritto e delimitato come
si credeva in passato, si giustifica l’assunzione di un’ottica neurochimica nel
focalizzare l’attenzione sul neurotrasmettitore dopamina.
Un dato ormai classico è il crollo dei livelli di
dopamina sinaptica nel putamen posteriore e poi negli altri segmenti
dello striato per la perdita dei neuroni della parte compatta della
sostanza nera mesencefalica, che proiettano i terminali sinaptici dei propri
assoni dopaminergici nei nuclei striatali. Le manifestazioni cliniche di
parkinsonismo, ossia la lentezza motoria o bradicinesia, la difficoltà
all’avvio dei movimenti o acinesia, il tremore a riposo con
frequenza di 4-6 Hz, la rigidità cerea e l’inclinazione del busto
in avanti, sono clinicamente evidenti quando si è già perso il 70% della
dopamina striatale, cosa che avviene quando circa il 50% dei neuroni della parte
compatta della sostanza nera di Sömmering sono degenerati.
Si ritiene che la segnalazione della dopamina svolga
un ruolo di conduzione nei processi motori, promuovendone l’avvio e conferendo
vigore nell’immediatezza di un atto. Ma la dopamina è anche neuromediatore
importante per l’apprendimento, la plasticità e l’effetto a
ricompensa.
L’apprendimento dipendente dalla dopamina è stato
bene studiato nel condizionamento strumentale e pavloviano, ma il contributo
dell’apprendimento dipendente da dopamina per i movimenti senza ricompense
esplicite, come nel caso della motricità invalidata nel Parkinson, non è adeguatamente
indagato. Scoprire il ruolo dell’apprendimento dipendente da dopamina nei
movimenti non è importante solo per la conoscenza neurobiologica, ma anche per migliorare
la terapia della malattia di Parkinson. Nei pazienti affetti da questa
patologia, il recupero da deficit motori, come il ripristino della capacità di
tamburellare le dita, può essere rilevato giorni o settimane dopo la
sospensione del farmaco L-DOPA, nonostante l’emivita di questo precursore sia
di circa 90 minuti. Questo effetto terapeutico a lungo termine, definito LDR (long
duration response), è un aspetto critico della
terapia del Parkinson, che dà conto di una frazione significativa del totale
beneficio motorio derivante dalla L-DOPA. Il meccanismo dell’effetto LDR non è
ancora bene definito e Timothy H. C. Cheung e colleghi lo hanno indagato adottando
due distinti compiti motori in modelli murini della malattia neurodegenerativa.
In tal modo hanno dimostrato che l’apprendimento dopamina-dipendente
contribuisce ai sintomi parkinsoniani: lo “svuotamento” delle sinapsi dalla
dopamina causava infermità motorie che peggioravano con l’uso e le ripetute
reintegrazioni di dopamina inducevano recupero di lunga durata, che persisteva
ben oltre la sospensione della somministrazione.
Timothy H. C. Cheung e colleghi ritengono che l’apprendimento
motorio legato alla dopamina sia un importante fattore della risposta di
lunga durata alle terapie sostitutive della catecolamina, come quella con
L-DOPA associata agli inibitori periferici della decarbossilazione benserazide
e carbidopa. I ricercatori osservano che gli studi sulla natura dell’effetto
LDR possono aiutare a risolvere sia il problema della “fluttuazione motoria”
dei trattamenti, sia il problema della valutazione dell’efficacia delle
terapie.
(Cheung
T. H. C. et al., Learning critically drives parkinsonian motor deficits
through imbalanced striatal pathway recruitment. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2213093120, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurology, Neuroscience Institute,
New York University Grossman School of Medicine, New York, NY (USA); Department
of Neuroscience and Physiology, New York University Grossman School of
Medicine, New York, NY (USA); The Marlene and Paolo Fresco Institute for
Parkinson’s and Movement Disorders, New York University Grossman School of
Medicine, New York, NY (USA); Department of Neurobiology, Neuroscience
Institute, University of Chicago, Chicago, IL (USA); The Parekh Center for
Interdisciplinary Neurology, New York University Grossman School of Medicine,
New York, NY (USA).
In questo
modo nel 1817 James Parkinson descrisse le caratteristiche sintomatologiche
salienti del disturbo neurologico eponimo, allora definito “morbo”: movimenti involontari con carattere di
tremore, accompagnati da diminuzione della forza, non rilevabili nelle parti
del corpo a riposo e nemmeno in quelle sostenute; una tendenza alla flessione
in avanti del tronco e a passare da una deambulazione normale a un passo di
corsa, con conservazione delle facoltà intellettive.
A duecento anni di distanza questa descrizione
clinica è sostanzialmente valida, anche se può essere integrata da elementi
tratti da una più precisa semeiotica di osservazione: il tremore[1], ad
esempio, è evidente nella mano ferma non trattenuta dall’altra mano o impegnata
ad afferrare, e si distingue dal tremore di origine cerebellare che si accentua
nello sviluppo intenzionale dell’azione; la conservazione delle facoltà intellettive
è una caratteristica che bene si spiega sulla base di una degenerazione in gran
parte confinata alla componente originata dalla parte compatta della sostanza
nera del sistema nigro-striatale, ma l’associazione di un decadimento cognitivo
che evolve in un quadro di demenza è meno rara di quanto si ritenesse un tempo[2].
Nella descrizione di James Parkinson manca un preciso
riferimento alla tipica rigidità parkinsoniana che non è spastica, ma
oppone solo lieve resistenza al movimento passivo, e perciò è detta in semeiotica
neurologica rigidità cerea. A causa di questa resistenza, quando si
mobilizza un’articolazione, ad esempio flettendo e estendendo l’avanbraccio sul
braccio del paziente, si avverte una resistenza che poi cede, a piccoli scatti,
come se nell’articolazione ci fosse una ruota dentata: è appunto il cosiddetto fenomeno
della ruota dentata.
Manca anche nelle parole del medico londinese il
riferimento alla tendenza statica con difficoltà all’avvio dei movimenti,
convenzionalmente definita acinesia, e la lentezza esecutiva o bradicinesia.
Si può ritenere che Parkinson, nel suo accostare lo stato neurologico del
paziente a quello di una paralisi, avesse incluso rigidità, acinesia e
bradicinesia. Con criteri neurologici che si andarono affermando alcuni decenni
dopo e sono ancora adottati oggi, il termine “paralisi” è erroneo, anche se l’uso
che ne aveva fatto il clinico inglese voleva sottolineare il contrasto mai
descritto prima in neurologia tra uno stato di infermità motoria o deficit di motilità
e le scosse del tremore, molto evidenti nei suoi pazienti. Per questa ragione
intitolò il suo saggio An Essay on the Shaking Palsy. Quando nel
1841 Marshall Hall diede alle stampe il suo trattato Diseases
and Derangements of the Nervous
System, si levarono molte critiche alla sua denominazione della malattia paralysis agitans,
critiche erroneamente rivolte ancora oggi da alcuni autori a Marshall Hall[3], il
quale si era limitato a tradurre in latino il nome dato alla sindrome dallo
stesso James Parkinson.
Fu il neurologo tedesco attivo presso il King’s
College Hospital di Londra e co-fondatore del Maida Vale Hospital for Nervous Diseases, Julius Althaus, a introdurre la denominazione eponima di malattia
di Parkinson. Nel gergo clinico si conservò a lungo, fino alla scoperta del
deficit dopaminico e all’introduzione del precursore
L-DOPA in terapia, il termine “morbo”, per indicare un’entità clinica di cui
non si conoscevano eziologia e patogenesi.
Pierre Marie scoprì che uno dei segni precoci, quando
ancora non sono evidenti quelli che abbiamo menzionato, è la rarità dell’ammiccamento:
una persona che ancora non presenta lentezza, tremore degli arti superiori
fermi e instabilità posturale, batte le palpebre meno del normale.
Fisiologicamente noi battiamo le palpebre da 12 a 20 volte al minuto; nel
paziente parkinsoniano la frequenza si riduce a 5-10 volte e può associarsi una
lieve modificazione della rima palpebrale dovuta all’ipomimia
dei muscoli facciali, con conseguente aspetto di colui che fissa qualcosa. La riduzione
di tono e movimento dei muscoli del viso si accentua solo col progredire della
malattia e, nelle fasi avanzate, conferisce un’espressione statica innaturale,
che può giungere fino all’effetto “maschera”.
Rinviando ai trattati di neurologia per la descrizione
dettagliata delle manifestazioni cliniche e alle trattazioni specialistiche per
le espressioni sintomatologiche delle lesioni dei cosiddetti gangli basali,
qui ci limitiamo a ricordare che le descrizioni classiche impiegate per
decenni, come quella di Hoehn e Yahr
(1967), con segni come l’andatura festinante, erano state elaborate
prima dell’introduzione in terapia della L-DOPA.
La vecchia distinzione tra malattia di Parkinson e parkinsonismi,
come il parkinsonismo post-encefalitico, abbandonata alcuni decenni fa, si sta
nuovamente facendo strada, accanto all’evidenza sperimentale dell’esistenza di forme
neuropatologiche differenti in termini genetici, istologici e biochimici. Ormai
da tempo è emerso che, come per la malattia di Alzheimer, esistono forme monogenetiche
rare e forme comuni e frequenti ad eziologia multifattoriale, ossia causate da
interazione tra fattori ambientali e fattori genetici. Conservando la categoria
unica si riporta, ad esempio, un’età di esordio che va dall’età giovanile a
oltre l’ottava decade, magari specificando che è rara prima dei 30 anni, e precisando
che il maggior numero di casi si ha tra i 45 e i 70 anni[4]. In
realtà, se si escludono i casi familiari di certa o probabile origine
monogenica, l’esordio in molte casistiche è più spesso poco oltre i 60 anni.
Si riporta qui di seguito qualche cenno sulle prime
acquisizioni di genetica del Parkinson, ricordando che una parte considerevole
dei risultati delle nuove ricerche è stata da noi riportata nelle numerosissime
recensioni di lavori originali proposte in questi anni nelle “Note e Notizie”
del sito.
Nel 1997 una mutazione missense
(A53T) nel gene SNCA dell’α-sinucleina fu identificata quale causa
di malattia di Parkinson familiare, ereditata come un carattere mendeliano dominante
e caratterizzata da una patologia a corpi di Lewy (Polymeropoulos
et al., 1997). Successivamente, altre due mutazioni missense
(A30P; E46K) furono identificate in famiglie con malattia di Parkinson e
demenza a corpi di Lewy[5].
Complessivamente, tre mutazioni autosomico-dominanti quali causa ereditaria. Altre
mutazioni autosomico-dominanti furono poi trovate nel gene LRRK2 (a.k.a. PARK8 codificante la leucine-rich repeat kinase
2) e oggi, che sono state trovate molte decine di mutazioni in questo gene,
si considerano la causa più comune di malattia di Parkinson familiare. Sia SNCA
che LRRK2 presentano molti polimorfismi comuni che esercitano effetti di
rischio altamente significativi per le forme geneticamente complesse di
malattia di Parkinson.
Le prime forme genetiche di malattia di Parkinson ad
eredità autosomica-recessiva sono state identificate in tre geni: PARK2,
che codifica l’ubiquitina-ligasi parkina,
PINK1 e PARK7.
Oltre questi cinque loci genici, sedi di mutazioni
causanti forme a eredità mendeliana, sono stati individuati numerosi altri loci
per le forme familiari di malattia di Parkinson. Infine, vi sono gli studi di
genetica delle forme ad ereditarietà multifattoriale.
Dopo questa introduzione, ritorniamo allo studio qui
recensito di Timothy H. C. Cheung e colleghi.
Come più sopra ricordato, la dopamina, oltre ad
essere il neurotrasmettitore di circuiti cruciali per il movimento, è associata
alla previsione della ricompensa e all’apprendimento, ma il contributo dell’apprendimento
dipendente dalla dopamina all’esecuzione dei movimenti non è ancora ben
definito. Cheung e colleghi hanno impiegato due distinti compiti motori per
distinguere il ruolo della dopamina nell’attualità dell’esecuzione motoria (effetto
acuto) dal ruolo di lunga durata mediato dall’apprendimento.
Nei topi privati della dopamina, la prestazione
motoria gradualmente peggiorava con l’esposizione degli animali al compito da
eseguire. È risultato evidente che l’esperienza conoscitiva del compito era di
importanza critica, in quanto i roditori che rimanevano nella gabbia-dimora
durante lo stesso periodo apparivano relativamente non invalidati quando
successivamente erano messi alla prova col compito sperimentale.
Ripetuti trattamenti di reintegrazione della
dopamina acutamente compensavano i deficit e gradualmente inducevano un
recupero a lungo termine che persisteva nonostante la sospensione della
somministrazione della catecolamina. Con sorpresa dei ricercatori, sia il
recupero di lunga durata sia il declino della prestazione parkinsoniana erano
specifici per ciascun compito, cosa che implica un apprendimento
dopamina-dipendente.
L’attivazione dei recettori dopaminergici D1 induceva
un potente recupero acuto che, gradualmente, si consolidava in reintegrazione
funzionale di lunga durata. Per converso, la ridotta attivazione di D2 induceva
potentemente il declino parkinsoniano. Nei topi privati della dopamina, sia l’attivazione
dei recettori D1 che l’attivazione dei D2 preveniva il declino parkinsoniano,
ed entrambi ristabilivano l’attivazione bilanciata tra le vie striatali dirette
e indirette.
Presi insieme, i risultati della sperimentazione
suggeriscono che il rinforzo e il mantenimento dei movimenti – anche movimenti
che non conducono ad una ricompensa esplicita – sono funzioni fondamentali della
dopamina e rappresentano meccanismi potenziali per la fin qui non spiegata
risposta di lunga durata alle terapie dopaminergiche nella malattia di
Parkinson.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-25 marzo 2023
________________________________________________________________________________
La Società Nazionale
di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Nella maggior parte dei pazienti
la frequenza del tremore è stimata in 4-5 scosse al secondo, ma in alcuni appare
più rapida e raggiunge le 7-8.
[2] Note e Notizie 02-07-11
Origine delle oscillazioni beta patologiche nel Parkinson.
[3] Adams and Victor’s Principles of
Neurology (Ropper,
Samuels, Klein), p. 1082, McGraw-Hill 2014.
[4] Cfr. Adams and Victor’s
Principles of Neurology (Ropper,
Samuels, Klein), p. 1082, McGraw-Hill 2014.
[5] I corpi di Lewy sono costituiti
da α-sinucleina mutata.